一、病历摘要
患者，男，64岁，主因“HBsAg阳性20年余，发现肝内占位3月余”入院。
【现病史】患者于20年前体检时发现HBsAg阳性，肝功能正常，未诊治。3个月前无明显诱因出现右上腹疼痛，位置固定，于当地医院就诊，化验：HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBcAb阳性，HBV-DNA定量3.2x104 IU/mL，肝功能不详，超声提示肝内占位性病变，后行腹部CT示肝癌。诊断为原发性肝癌；肝炎肝硬化，乙型。
予替诺福韦口服抗病毒治疗，同时予中药汤剂口服治疗1个月疗效欠佳，于2020年8月出现食欲缺乏，进食量明显减少，2020年9月再次就诊当地医院，诊断为原发性肝癌，予仑伐替尼及PD-1输入治疗，患者病情仍无明显好转，出现皮肤黄染、腹胀，今为进一步诊治入院。
【既往史】7年前行腹腔镜胆囊切除术。否认其他病史。饮酒史30年，主要饮白酒，每天150g，已戒酒3个月。
【体格检查】神志清楚，精神弱，面色晦暗，皮肤、巩膜中度黄染，心肺查体未见明显异常，腹部饱满，压痛阳性，反跳痛阳性，肝脾肋下未触及，移动性浊音阳性，双下肢无水肿。
【辅助检查】
血常规示WBC 14.13x109/L，Hb 135g/L，PLT 250x109/L。
凝血功能：PT 21.4秒，PTA 39%。
肝功能：ALT 84.7U/L，AST 183.8 U/L，TBIL 69.4μmol/L，DBIL 52.6μmol/L，ALB 22g/L，K+ 3.33mmol/L，Na+ 123.5mmol/L，Cl- 92.9 mmol/L，NH3 21μmol/L。
肿瘤标志物：AFP 450.3ng/mL，铁蛋白>20000ng/mL。
乙型肝炎五项：HBsAg阳性，HBeAg阳性，抗-HBc阳性。HBV-DNA定量<100IU/mL。
腹部增强CT（2020-9-20）：
①肝癌，肝内转移，伴门脉癌栓（肝表面欠光整，各叶比例失调，肝裂增宽，肝周围可见少量腹腔积液。肝右叶可见巨大混杂密度肿块，边界欠清楚，大小约为155mmx102mm，病灶密度欠均匀。增强动脉期显著强化，病灶内可见穿行的动脉，静脉及延迟期密度不均减低；门脉左右支及肝右静脉内可见充盈缺损，动脉期边缘可见强化）。
②肝硬化，脾大，侧支循环形成，门脉海绵样变，左侧胸腔积液，腹腔积液，盆腔积液。
③胆囊切除术后。
④右侧肾囊肿。
上腹部增强MRI（2020-10-23）：
①肝癌，肝内转移，伴门脉癌栓（肝表面欠光整，各叶比例失调，肝裂增宽，肝周围可见少量腹腔积液。肝右叶可见巨大混杂信号肿块，边界欠清楚，大小约为155 mm x 102 mm，病灶以T1低T2高信号为主，局部可见T1高T2等高信号影，动脉期显著不均匀强化，病灶内可见穿行的动脉，静脉及延迟期信号不均减低，其余肝内可见多发结节样强化灶，静脉及延迟期信号不均减低，门脉左右支及肝右静脉内可见充盈缺损，动脉期边缘可见强化）。
②肝硬化，脾大，侧支循环形成，门脉海绵样变，左侧胸腔积液，腹腔积液，盆腔积液，胆囊未显示。
③右侧肾囊肿。
电子胃镜：食管静脉轻度曲张，门脉高压性胃病。
【诊断】原发性肝癌Ⅳ期，肝内转移，门脉癌栓；肝炎肝硬化，失代偿期，乙型，腹腔积液；胸腔积液（左侧）；腹腔感染；食管静脉曲张，中度；门脉高压性胃病；门脉海绵样变；酒精性肝病；腹腔镜胆囊切除术后。
二、治疗
【治疗原则】
①针对病因进行治疗，针对乙型肝炎肝硬化，继续口服替诺福韦抗病毒治疗。
②改善肝脏功能，予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等保肝治疗。胆汁淤积予腺苷蛋氨酸治疗。
④针对并发症治疗，腹腔积液予补充人血白蛋白利尿治疗；腹腔感染予拉氧头孢抗感染治疗；食管静脉曲张，嘱患者进软食，禁食刺激性食物。
【随访】患者经治疗半年后复查，无明显不适症状。食欲可。
查体：皮肤、巩膜无明显黄染，移动性独音阴性。
血常规：WBC 6.12x109/L，Hb 121g/L，PLT 75x109/L。
凝血功能：PT 13秒，PTA 78%。
肝功能：ALT 50.8U/L，AST 68.1U/L，TBIL 24.6μmol/L，DBIL 11.4μmol/L，ALB 35g/L。
肿瘤标志物：AFP 7.31ng/mL，铁蛋白608.3ng/mL。
乙型肝炎五项：HBsAg阳性，HBeAg阳性，HBcAb阳性。HBV-DNA定量<10IU/mL。
上腹部增强MRI（2021-4-13）：
①肝癌，肝内转移，伴门脉癌栓（肝表面欠光整，各叶比例失调，肝裂增宽，肝周围可见少量腹腔积液。肝右叶可见混杂信号肿块，边界欠清楚，大小约为92mmx72mm，病灶以T1低信号T2高信号为主，较前变小，局部可见T1高信号T2等高信号影，动脉期显著不均匀强化，病灶内可见穿行的动脉，静脉及延迟期信号不均减低，其余肝内可见多发结节样强化灶，静脉及延迟期信号减低，部分病灶较前缩小，门脉左右支及肝右静脉内可见充盈缺损，动脉期边缘可见强化）。
②肝硬化，脾大，侧支循环形成，门脉海绵样变，左侧胸腔积液，腹腔积液。
③胆囊切除术后。
④右侧肾囊肿。
该患者经治疗肝功能好转，HBV-DNA阴转，AFP下降，肿瘤明显缩小。
三、病例分析
肝癌是居我国第四位的常见恶性肿瘤及第二位的肿瘤致死病因，我国肝癌每年新发病例约46万，死亡约42万。WHO发布的《世界癌症报告》指出：中国新增肝癌病例数约占全球新增病例数的一半以上；肝细胞癌是肝癌中发病率最高的类型，占70%~90%。
乙型肝炎是导致亚洲人群患HCC最主要的危险因素。肝硬化是HCC发生的关键危险因素，HCC患者中肝硬化的患病率为85%~95%，肝硬化患者中HCC年发生率为2%~4%。
肝区疼痛、乏力、消化道症状、消瘦是HCC最具有特征性的临床症状。部分患者可出现发热：一般为低热，偶达39℃以上，呈持续性或午后低热或弛张型高热；同时还有患者出现伴癌综合征，有时可伴有低血糖、红细胞增多症等。
对肝癌高危人群（乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染、长期酗酒、非酒精性脂肪性肝炎、食用被黄曲霉毒素污染食物、各种原因引起的肝硬化、肝癌家族史、年龄40岁以上）的筛查，是提高肝癌疗效的关键。血清AFP和肝脏超声检查是早期筛查的主要手段，建议高危人群至少每6个月进行1次检查。影像学检查如磁共振成像/x线计算机断层成像/实时超声造影技术/平扫+增强磁共振扫描、AFP及病理学检查有助于原发性肝癌的诊断。
目前肝癌的治疗包括：
①手术治疗，包括手术切除肿瘤和肝移植术。
②局部介入治疗，如射频消融、肝动脉导管化疗栓塞术、肝动脉灌注化疗等。
③靶向药物治疗，目前已获批的药物有索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼（二线）等。
对于没有禁忌证的晚期肝癌患者，全身治疗可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。
分子靶向药物中索拉非尼是最早批准应用于治疗晚期肝癌的分子靶向药物，2008年7月8日被中国国家食品药品监督管理总局（SFDA）批准用于治疗无法手术或近处转移的肝癌。索拉非尼是口服的多靶点、多激酶抑制剂，多靶点包括CRaf、BRAF、MEK、ERK、VEGFR1~3、FGFR1~4、PDGFR-α、RET、c-Kit、JAK/STAT，双重作用机制抑制肿瘤血管生成：抑制血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体（PDGFR）和抑制肿瘤细胞增生，从而阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路。
2018年仑伐替尼在美国和欧盟获批作为一线疗法治疗无法切除的肝细胞癌。仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（可抑制VEGF受体1、2、3，FGF受体1、2、3、4，PDGFRα，RET和KIT），其Ⅲ期临床实验（REFLECT研究）显示，仑伐替尼与索拉非尼相比在总生存期指标上达到了非劣效性标准，而与索拉非尼相比，仑伐替尼显示出更高的客观缓解率（24%vs9%）。仑伐替尼的总生存期不劣于索拉非尼，但在总生存期上并没有优势；在无进展生存期、进展时间和客观缓解率上都要优于索拉非尼。
作者 | CSD 广州医科大学附属第一医院
